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[乐虎国际app下载资讯] 雷晓光课题组:治疗多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的潜在药物靶点

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发表于 2019-11-27 07:30:06 | 显示全部楼层 |阅读模式
多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)和三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是两种截然不同的肿瘤类型,据之前统计和预测,2018年仅在美国两者合计有大于7万例新增病例,并导致超过1.6万人死亡(American Cancer Society 2018 Facts and Figures)。MM起源于恶性浆细胞增殖, 而TNBC则是一种由缺乏雌激素、孕酮和HER2受体导致的对大多数激素疗法具有耐药性的高度转移性乳腺癌。尽管MM和TNBC在生理表现或目前的药物干预方面没有明显的相似之处,但它们都依赖于26S蛋白酶体功能来维持正常的肿瘤生存。这一依赖性也成为了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已经批准bortezomib、carfilzomib和ixazomib等数个蛋白酶体抑制剂以治疗MM,但这类药物的使用通常会导致癌症耐药性与复发,最终使治疗失败,因此亟需开发克服耐药的新的治疗方法。

DYRK2小分子抑制剂

DYRK2小分子抑制剂
       26S蛋白酶体在其不同的亚基上有>300个保守的磷酸化位点,但参与相关修饰的激酶和磷酸酶还远未获得充分研究。美国UCSD的Dixon课题组之前研究发现双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶2(DYRK2)是一个蛋白酶体调控激酶(X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016))。它磷酸化蛋白酶体RPT3亚基上的Thr25位点,增强蛋白酶体活性;抑制这一磷酸化过程则显著降低蛋白酶体活性,进而导致TNBC小鼠异种移植模型中肿瘤细胞周期进展受阻、生长减缓(S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018))。
       近日,PNAS在线发表了北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授课题组与合作者北京大学生命科学学院肖俊宇研究员课题组及美国UCSD大学Jack Dixon教授课题组的最新合作研究成果“Inhibition of Dual-Specificity Tyrosine-phosphorylation Regulated Kinase 2 Perturbs 26S Proteasome-addicted Neoplastic Progression”。本工作验证了蛋白酶体调节因子DYRK2作为多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的治疗靶标的可行性,并报道了一种高效、高选择性的DYRK2小分子抑制剂,在细胞与动物水平验证了该分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶体调节因子这一新颖的机制,该小分子抑制剂可以克服多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌对蛋白酶体抑制剂产生的耐药性。该工作表明靶向26S蛋白酶体调节因子有望成为针对多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的新治疗策略,为克服肿瘤耐药性难题提供了新的思路。目前,雷晓光、肖俊宇课题组正在与北大人民医院路瑾医生的团队紧密合作,进一步积极推进针对临床中多药耐药的多发性骨髓瘤的转化医学研究与临床前候选药物开发
      本工作中,美国UCSD的Sourav Banerjee博士、北京大学博士研究生魏田田,王珏为该论文的并列第一作者,北京大学雷晓光教授、北京大学肖俊宇研究员、和美国UCSD的Jack E. Dixon教授为文章的共同通讯作者。该工作主要得到国家科技部重点研发计划-蛋白质机器专项,国家自然科学基金委-“生物大分子动态修饰与化学干预”重大研究计划,北大-清华生命联合中心、等科研基金的资助。该工作还得到美国NIH科研基金的资助。


      蛋白酶抑制剂(protease inhibitor)从广义上指与蛋白酶分子活性中心上的一些基团结合,使蛋白酶活力下降,甚至消失,但不使酶蛋白变性的物质。从放线菌发酵液中分离到亮肽素、抗痛素、糜蛋白酶抑素、抑弹性蛋白酶醛、抑胃蛋白酶素、磷酰胺素等,能分别抑制胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、胃蛋白酶、金属蛋白酶等各种蛋白酶。都属于蛋白酶抑制剂。
       雷晓光,北京大学化学与分子工程学院教授, 药学院-天然与仿生药物国家重点实验室兼职教授,主要从事天然产物全合成、化学生物学与创新药物研究。2001年本科毕业于北京大学化学学院;2006年获得美国波士顿大学有机合成化学博士学位;2006-2008年在美国哥伦比亚大学从事生物有机化学博士后研究;2008-2013年任北京生命科学研究所研究员、高级研究员,2014年全职加入北京大学化学学院。

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